外周免疫耐受（peripheral immune tolerance）是指成熟的T细胞、B细胞在外周免疫器官中与抗原相互作用后形成的免疫不应答状态，与中枢免疫耐受同属于免疫耐受。
1945年，科学家Owen最早在一对血液共享的异卵双胎牛体内发现了免疫耐受。1990 年，Corbel首次证实“外来”抗原能在鸡胚的外周组织内建立免疫耐受，为外周免疫耐受的存在提供有力证据。外周免疫耐受的机制包括：克隆清除、免疫忽视、克隆失能和免疫调节四种。在应用上，外周免疫耐受机制在器官移植、自身免疫病、过敏反应等研究领域也都起到了重要作用。
北京时间2025年10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。
发现历史
免疫耐受最早是在1945年由Owen在一对血液共享的异卵双胎牛体内发现的。他发现双胎牛体内有2种血型的红细胞共存却不发生免疫反应，并称之为血型细胞镶嵌现象。1953年，Billingham等证实，在出生时暴露于“非己”来源血细胞的小鼠可以主动建立获得性免疫耐受。1959年，Burnet对获得性免疫耐受现象提出克隆选择假说，认为淋巴细胞具备能够区分“自己”和“非己”的能力，且在机体尚未成熟之前较早加入的“异物”能够作为自身成分而不被清除，使得成体并不会对此“异物”产生相应的免疫反应。1990年，Corbel首次证实“外来”抗原能在鸡胚的外周组织内建立免疫耐受，为外周免疫耐受的存在提供有力证据。
相关机制
形成机制
外周免疫耐受的形成机制主要依赖于克隆失活、克隆缺失和调节性T细胞作用。
克隆失活
克隆失活是指 T 细胞或 B 细胞在接触抗原之后的无反应性，从而表现对特定抗原的耐受，也叫克隆无能。1988 年，随着转基因技术的出现，科学家首次在转基因小鼠中直接观察到自身 B 细胞对转基因编码的抗原表现克隆失活状态，主要表现为小鼠转基因片段所表达的蛋白作为抗原，能够有效阻止相应 B 细胞分泌抗体，且这种 B 细胞表面的 IgM 的表达显著下调。随后研究发现，其内在机制是因为抗原会诱导 CD79 和 SYK 磷酸化减少、钙和 NF-κB 信号传导通路减弱，使失活 B 细胞与辅助性 T 细胞协作形成浆细胞的能力受限。
克隆失活现象不仅发生在 B 细胞，T 细胞中也普遍存在。T 细胞的克隆失活状态可以用 T 细胞活化双信号假说来解释。T 细胞的活化需要接受来自两个信号的刺激：第一信号是抗原呈递细胞 ( APCs) 表面的主要 MHC 与抗原配位化合物的呈递；第二信号是由 APCs 的 B7 分子等多种免疫分子与 T 细胞之间的相互作用，也名为共刺激信号。在缺少抗原呈递细胞或共刺激信号时，T 细胞处于无能状态。
克隆缺失
与克隆失活保留了无能的 T 细胞、 B 细胞不同，克隆缺失作为外周免疫耐受的另一种形成机制，在接触到自身特异性抗原之后，便会诱导自体免疫细胞凋亡从而被清除。Talmage 提出，在成熟淋巴细胞中，克隆缺失可以通过结合抗原而触发。Lee 等发现，淋巴结基质细胞能在 MHC 类分子上表达内源性外周组织抗原( PTA) 。CD8+ T 细胞会对淋巴结基质细胞呈递的内源性 PTA 反应强烈，快速进行多次分裂，进而出现上调 CD44 和 CD69、下调 CD62L 和 α4β7 等一系列改变，使得 CD8+ T 细胞最终以细胞凋亡的形式结束。针对这一发现，其他研究小组对于淋巴结基质的不同组分进行研究，发现均可表达出多种 PTAs， 最终导致克隆缺失，诱导外周免疫耐受。
PTA 基因表达涉及一种十分重要的转录调节因子——自身免疫调节因子( Aire) 。Aire 位于细胞核内呈斑点状分布，在脾、淋巴结、扁桃体内表达。Aire 能通过调节 PTA 基因的表达，进而触发克隆缺失机制，清除自身反应性 T 细胞。除此之外，Aire 还可以在不同的抗原呈递细胞中表达，从而调节 Toll 样受体影响免 疫反应的发生。
调节性 T 细胞( Treg)
Treg 是一类控制体内自身免疫反应的 T 细胞亚群，通过细胞间的直接接触或分泌抑制性细胞因子从而抑制机体的免疫应答，可分为 4 种方式介导外周免疫耐受：抑制性细胞因子介导、 细胞毒作用介导、打破微环境介导、表达 GＲAIL 蛋白介导。
以抑制性细胞因子介导途径为例：人类的 Tr1 细胞( 属于 Treg) 依赖于 IL－10、TGF－ β、PD－1、CTLA－4 和组胺受体 2 等多种机制抑制效应 T 细胞反应。IL－10 作为 Treg 起免疫抑制作用必需 的细胞因子，通过抑制 CD28 和 ICOS 依赖性 T 细胞共刺激直接抑制 T 细胞。此外，IL－10 还抑制相应的促炎症反应细胞因子、趋化因子和趋化因子受体的产生，以及单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞( 减压病) 上 MHC Ⅱ和 CD80 /CD86 的表达，使细胞失活实现外周免疫耐受。后人的研究还证实，Treg 细胞通 常与调节性 DCs 相互作用，在调节外周免疫耐受和自身免疫病中起着复杂的调控作用，包括调节性 DCs 对 Treg 的诱导产生、预存在的 Treg 的扩增和趋化作用以及 Treg 对调 节性 DCs 的诱导和趋化双向作用。
维持机制
外周免疫耐受的建立并不是终点，后期的维持同样重要。维持过程通过多种因素实现，包括调节性 T 细胞作用、树突状细胞作用、蛋白质泛素化和去泛素化、免疫网络系统参与等。Treg 通过分泌多种抑制性分子维持外周免疫耐受，例如，IL－2 分子能够通过阻止 Otub1 蛋白的表达从而抑制 GＲAIL 的降 解，使 Treg 维持稳态。调节性树突状细胞具有强大的抗原呈递功能，机体正常时，成熟 减压病 会诱导发生免疫应答，不成熟的 DCs 则诱导 T 细胞维持耐受。当未成熟或半成熟的调节性 DCs 处于炎症环境中，也会转化为成熟 DCs，故维持 DCs 的不成熟性也能维持相应的免疫耐受。GＲAIL 作为首个被发现的与 T 细胞无能有关的 E3 泛素连接酶，就是以去泛素化形式达到稳定，从而维持 CD4+ T 细胞的无能状态。
破坏机制
B 细胞和 T 细胞外周免疫耐受的破坏主要受三种通路信号调控：抗体分泌通路、TLRs 信号通路和补体通路。
①在抗体分泌通路中，辅助性 T 细胞( Th) 在打破无能 B 细胞外周免疫耐受中发挥着重要作用。Th 能够介导某些无能 B 细胞识别双链 脱氧核糖核酸 并分化成浆细胞，打破 B 细胞的外周免疫耐受，产生抗体。这种信号通路的调控会在自身免疫病中破坏对自身抗原的外周免疫耐受。
②在TLRs 信号通路中，TLRs是一种跨膜蛋白，其主要在免疫细胞中表达， 通过特异性识别配体进行信号转导并使细胞产生相应的细胞因子( 如 IL－1) 。在缺乏辅助性 T 细胞时，B 细 胞则会通过TLRs 通路产生抗体和激活共刺激信号 B7．1 和 B7．2 的表达，共刺激信号还会再激活更多自身反应性 T 细胞活性。
③在补体通路中，研究者发现补体成分的缺失会导致外周免疫耐受遭到破坏。经典补体链中的早期成分的缺失会诱导小鼠的无能 B 细胞激活，并分泌多种淋巴因子调节免疫应答，使小鼠易患自 身免疫病。
应用
器官移植
免疫抑制剂常被用于解决器官移植时出现的免疫排斥，但大多存在毒副作用。外周免疫耐受机制中 Treg 的发现和研究为器官移植患者的康复治疗提供了更多的可能性，Alberto 等报道了肝移植后给患者输入多克隆 Treg 后的试验结果：接受不同剂量多克隆 Treg 的患者都没有出现严重的排斥反应或感染疾病，该研究结果表明多克隆 Treg 有可能成功诱导并维持患者的外周免疫耐受，给免疫排斥的治疗提供了新思路。
自身免疫病
自身免疫病的治疗至今也是以服用免疫抑制剂为主。针对特异性外周免疫耐受建立的治疗方法有：黏膜免疫耐受、可溶性肽免疫耐受、变异性肽配体、T 细胞新型冠状病毒疫苗、DNA 疫苗、致耐受树突状细胞疫苗等。其中以自身反应性 T 细胞为基础的临床治疗结果证明了其在治疗类风湿性关节炎等自身免疫病中具有成效。2019 年，许美年发现寻常型天疱疮患者( 自身免疫病的一种) CD4+ T 细胞内的 miＲ－338－3p 蛋白的表达增强，且与疾病严重程度平行，暗示miＲ－338 －3p 可作为诊疗该自身免疫病的敏感标记物。
过敏反应
目前过敏反应在国内外最为规范的 治疗方案是规避过敏原，但严格的规避过敏原在日 常生活中很难实现，如何成功诱导对过敏原的外周免疫耐受是过敏反应治疗的突破口。1908 年，Schofield最先尝试以建立口服耐受原的方式治疗食物引起的过敏反应。其主要原理是患者通过逐步增加口服过敏原的剂量至日常可能摄入量从而建立外周免疫耐受。近年也有学者发现，Treg 在建立口服免疫耐受的治疗中也发挥着重要作用，口服抗原能够激发 Treg 主动抑制或诱导成熟 T 细胞无能从而达到免疫抑制治疗效果。但是，研究界对于治疗效果实现的机制研究尚不明确，也缺乏建立免疫耐受的口服剂量、服用频率的医学统一标准等。
相关概念
免疫耐受
免疫耐受(immune tolerance)是指机体免疫细胞对特定抗原的不应答或低应答，但对其他抗原仍保持正常应答的状态。引起机体免疫耐受的抗原称耐受原(tolerogen)。免疫耐受是对特定抗原无应答或低应答，与免疫缺陷病或免疫功能低下所致的对所有抗原无应答或低应答有明显的区别。
免疫耐受及其机制的研究不仅较好地解释了机体能够识别"自身"与"非已"，对自身抗原不应答的现象，还为阐明免疫应答的调节及其作用机制提供了理论和实验依据。免疫耐受与临床多种疾病的发生、发展和转归密切相关。诱导或维持免疫耐受的方法可用于超敏反应、自身免疫病、器官移植排斥反应的防治：解除免疫耐受状态和激发免疫应答的方法可用于某些传染性疾病和肿瘤的防治。揭示免疫耐受的形成机制，建立请导或打破免疫耐受的方法，对指导临床实践具有重要意义。
免疫耐受的类型
根据免疫耐受形成的特点分类
根据免疫耐受形成的机制分类
可免疫耐受也可分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。其中中枢免疫耐受(centraltolerance)的形成是在股朋期和新生期，尚未发育成熟的 T、B细胞接触抗原后被诱导凋亡或被抑制，从而使免疫系统在早期分化发育即段即对该抗原产生耐受。 1945年Owen首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象：当异卵双胎小牛的胎盘血管 相互融合构成红细胞嵌合体后，形成对异体血细胞的耐受，成年后对彼此细织抗原也不产生免疫排斥。 后来，这种现象又被Medawar的中国男子篮球职业联赛小鼠实验所证实，即胚胎斯接触同种导型抗原可导致免疫耐受。
相关事件
2025年诺贝尔生理学或医学奖于10月6日揭晓，玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和阪口志文因其在外周免疫耐受方面的开创性发现摘奖。获奖者发现了免疫系统的“卫士”——阻止免疫细胞攻击人体自身的调节性T细胞。诺贝尔委员会主席奥勒·坎佩 （Olle Kämpe） 表示：“他们的发现对于我们理解免疫系统如何运作以及为什么我们并非都会患上严重的自体免疫性疾病具有决定性作用。”
1995年时学界普遍认为，免疫系统对自身组织的耐受性主要通过胸腺中潜在有害免疫细胞的清除（即“中枢耐受”）来建立。然而，日本科学家坂口志文逆流而上，做出了一个关键的发现——他揭示了免疫系统的复杂性远超想象，并首次发现了一类此前未知的免疫细胞，它们在保护人体免受自身免疫性疾病侵害方面发挥着重要作用。
2001年，玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔取得了另一项突破性进展。他们通过研究一种特别容易患自体免疫性疾病的小鼠品系，发现这些小鼠体内一个名为Foxp3的基因发生了突变。更重要的是，他们进一步发现，该基因在人类中对应的突变会导致一种严重的自身免疫性疾病——IPEX。这一发现为理解自身免疫性疾病的遗传基础提供了重要线索。
仅仅两年后，坂口西蒙再次将这些看似独立的发现联系起来。他通过实验证明，Foxp3基因正是控制着他在1995年发现的那些细胞的发育。至此，这些细胞被正式命名为调节性T细胞（Regulatory T cells）。它们的主要职责是监测其他免疫细胞的活动，确保免疫系统能够对自身的组织保持“宽容”，避免不必要的攻击。
这几位科学家的发现共同开创了“外周耐受”这一全新的研究领域，极大地推动了癌症和自体免疫性疾病治疗方法的发展。目前，一些基于这些发现的疗法已经进入临床试验阶段，有望为患者带来新的希望。此外，调节性T细胞的研究也可能提高器官移植的成功率，减少排斥反应。调节性T细胞的发现不仅加深了人类对免疫系统复杂性的理解，也为开发更有效、更精准的治疗自身免疫性疾病和癌症的方法奠定了基础。
参考资料 >
外周免疫耐受.中国大百科全书.2024-10-23
2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓.百家号.2025-10-06
今年诺奖为何“花落”调节性T细胞?这类“卫兵”革新自身免疫疾病与癌症治疗.今年诺奖为何“花落”调节性T细胞?这类“卫兵”革新自身免疫疾病与癌症治疗.2025-10-06