获得性免疫耐受是由移植免疫学家Bob Good提出的著名理论之一。该理论表明，移植物的成功植入与白细胞嵌合产生的供者特异性耐受密切相关，维持稳定移植物功能所需免疫抑制剂的剂量直接反映了耐受的程度。自Billingham、Medawar及Main等人通过实验证明同种异体移植物的耐受与供者白细胞嵌合度高度相关以来，实现获得性免疫耐受已成为临床移植医生追求的终极目标。
历史背景
获得性免疫耐受的概念最早由英国阿拉伯裔免疫学家彼得·梅达瓦（Peter Medawar）在1948年提出。他在一次实验中意外发现了这一现象，并将其命名为“获得性免疫耐受”。梅达瓦的工作为异体器官移植打开了新的可能性，他的研究成果也为他赢得了1960年的诺贝尔奖。
发现与发展
自发免疫耐受现象
1963年，科罗拉多大学博尔德分校的一项研究报告指出，肾同种异体移植的排斥反应具有高度可逆性，而不是之前普遍认为的不可逆转。这种可逆性被认为是可变的获得性耐受。丹佛移植中心在1962-1963年间完成了46例亲属间的同种异体肾移植，其中有9例受者的移植物保持了超过40年的功能。在这9例中，有7例在接受完全停用免疫抑制剂后7至40年内未发生排斥反应。至今仍有8例受者健康存活，他们的移植肾功能已超过42年，成为全球存活时间最长的功能性移植物。类似的自发免疫耐受现象也在肝移植受者中被发现，一些患者在长达30年的时间里完全没有使用免疫抑制剂。日本的一些案例尤其引人注目，这些病例通常是接受父母捐赠的肝脏，且术后免疫抑制剂用量极低。此外，20世纪60年代进行的多项动物实验也发现了这种自发的免疫耐受现象。
免疫抑制剂的影响
免疫抑制剂的临床应用极大地推动了器官移植的发展。1962-1963年，丹佛移植中心采用硫唑嘌呤辅以强的松治疗，使多数活体同种异体肾移植受者生存期超过了1年。然而，由于免疫抑制方案主要以硫唑嘌呤为基础，只有在必要时才使用强的松，因此仍有约15%的移植肾发生了不可逆的排斥反应。为解决这一问题，从1964年起，各移植中心开始在服用硫唑嘌呤的同时常规添加大剂量强的松。环孢素A和他克莫司最初仅作为单一药物应用于临床，在治疗突发排斥反应时才临时加用类固醇药物。抗人淋巴细胞球蛋白在1966年首次使用时，通常只用于预处理，或在移植后作为强的松的替代品用于治疗对激素耐受型的排斥反应。随着多联免疫抑制方案的广泛应用，急性排斥反应的发生率显著下降，几乎不再成为影响移植物长期存活的主要因素。然而，慢性排斥反应和长期使用免疫抑制剂带来的毒副作用一度成为人们面临的挑战。值得注意的是，早期器官移植受者中常见的、能够完全停用免疫抑制剂的耐受现象变得罕见。
机制探讨
实质器官植入的可能机制
实质器官移植与骨髓移植之间的差异引发了两个关键问题：一是为何几乎所有实质器官移植都能成功，而这似乎违反了免疫学的所有基本原则；二是实质器官植入与耐受之间有何关联。这些问题成为了当时的生物学难题。导致这一困难的根本原因在于实质器官植入无法用常见于小鼠移植耐受模型和临床骨髓移植中的供者白细胞嵌合机制来解释。学者们就此现象提出了一些潜在的可能机制，包括免疫忽视和克隆耗竭清除。
供者白细胞迁移的作用
1969年，有学者通过对男性供肝的女性肝移植受者进行染色体核型分析，发现移植100天后，移植肝的肝细胞、胆管上皮细胞及血管内皮细胞仍保留供者的性别特征，而大多数骨髓源性的过客白细胞已被受者细胞所取代。这一发现虽然重要，但学者们仍认为这种白细胞嵌合现象仅存在于肝移植中。直至1992年，学者们才发现其他类型器官移植受者体内也存在多谱系供者白细胞微嵌合现象。现已明确，实质器官移植和骨髓移植在本质上并无区别，只是供者和受者细胞的比例不同。在上述两种类型的移植受者中，存活的少量细胞群显然源自移植术后几天经历双重免疫反应后幸存的造血祖细胞或多能干细胞的后代。推测移植物的植入发生在共存的供者和受者相互反应导致彼此克隆耗竭和周围克隆清除之后。白细胞的迁移可分为两个阶段：第一阶段，供者白细胞选择性地迁移到发生免疫反应的宿主淋巴组织中；第二阶段为1至3周后，此时细胞已逃避了初次的免疫破坏并转移到皮肤和其他非淋巴部位。第二阶段通常在30至50天后结束，最终可以达到不同程度的白细胞嵌合。
相似性
无论是感染还是移植，针对非细胞疾病性微生物和异体移植物的破坏性免疫反应都是相同的。在移植耐受和感染耐受假说中，正是这种高度特异的适应性免疫反应导致了异体移植物和感染病原体的耗竭和清除。在感染和移植模型中所得的研究结论被归纳为：抗原的迁移和分布决定了针对感染、肿瘤、异种或异体移植物的免疫反应的发生。其免疫反应结果可分为三种情况：不反应、"完全携带者"状态以及疾病控制与移植排斥。
临床意义
可移动抗原与抗原特异性T细胞之间的平衡控制着免疫反应的发生。这一简单概念对临床治疗有着重要的指导意义。通过免疫抑制下调同种T细胞反应，将这种平衡向抗原方向倾斜，是器官移植的基本手段。然而，这也伴随着机体对感染和恶性肿瘤监控能力的丧失。大量的动物实验研究表明，通过增加输入的供者白细胞数量可以改善移植物的存活情况。然而，临床研究显示联合输入供者白细胞的效果并不理想。移植后过度的免疫抑制治疗可能是导致该疗法失败的原因。目前被世界广泛应用于传统器官移植的免疫抑制不利于诱导耐受。作者建议在所有传统的和联合白细胞移植的器官移植受者中，同时或部分采用以下两种方法来避免上述不令人满意的结果：
降低移植后免疫抑制
在自发耐受的器官移植实验模型中，不需要做任何治疗。因为抗供者反应微弱到已经无需清除供者抗原，供者抗原已经被耗竭和清除。随后这种清除耐受通过微嵌合来维持。在其他啮齿动物中，通过短时间的使用单一免疫抑制剂可以将普通的排斥反应转变为终身耐受。然而在非近交系的人类中，组织相容性和其他因素使得难以预测该疗法的效果。
受者预处理
通过在供者抗原到达前降低机体免疫反应力的方式来清除抗供者反应是容易的，同时也是高度特异性的。在骨髓移植中通过术前进行破坏或清除细胞来进行受者预处理，但是存在移植物抗宿主病的风险。采用抗淋巴细胞免疫球蛋白或其他淋巴耗竭性抗体来进行受者预处理被认为是一种有效果、比较温和的方式，并且降低了发生移植物抗宿主病的风险。
参考资料 >
免疫耐受.医学百科.2024-11-27
免疫耐受形成的机制.正保医学教育网.2024-11-27
获得性免疫.获得性免疫.2024-11-27