生物钟(一种生理机制)

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生物钟（biological clock，circadian clocks），又称生理钟，是生命对地球光照以及温度等环境因子周期变化长期适应而演化的内在自主计时机制。它是生物体内一种无形的“时钟”。研究生物钟，在医学上有着重要的意义，并对生物学的基础理论研究起着促进作用。通过研究生物钟，已产生了时辰生物学、时辰药理学和时辰治疗学等新学科。

1960年，生物钟的概念被正式提出。生物钟分子遗传机制的研究起源于20世纪60年代末。中国现代生物钟的研究始于20世纪80年代。2012年，科技部资助了中国生物钟研究首个“973”项目。2017年，美国三位科学家因在生物钟运行分子机制方面的研究成就而获得诺贝尔生理学或医学奖。2018年9月10日，英国研究发现人体生物钟可能会对哮喘治疗效果产生影响。2023年，中国研究团队发现大脑视交叉上核（SCN）神经元的初级纤毛是调控机体节律的细胞器，揭示出“有形”生物钟的存在及其节律调控机制。

生物钟系统与神经系统相互影响，其调节基于保守的转录/翻译负反馈环路，中心起搏器位于下丘脑视交叉上核，且除主生物钟外身体各器官细胞存在外周生物钟，通过协调调控代谢、发育等生命过程。生物钟系统理论上由输入通路、中心起搏器或振荡器、输出通路组成，可通过输入通路与外界同步化，具有内源性和温度补偿特征。生物钟有四个功能：提示时间、提示事件、维持状态和禁止功能。生物钟的生物学研究方向主要集中在发现生物钟新基因及调节机制、新钟控基因及钟控生命过程，以及其在医药领域的应用。

定义

生物钟是生命对地球光照以及温度等环境因子周期变化长期适应而演化的内在自主计时机制。地球自转而导致光照等环境因子以大约24h为周期的循环变化，塑造了生命过程以大约24h为周期的昼夜节律。鉴于来源于生命对地球特有的周期性环境长期适应和演化，生物钟是生命最普遍的基本特征之一，从简单的单细胞蓝菌门到复杂得多的细胞真菌、植物、动物，包括人类等几乎所有生物都呈现强烈的昼夜节律，而且这种以24h为周期的昼夜变化广泛存在于从分子、生化、细胞、器官，到生理以及行为等水平。

生物钟调节是内源的，体现在两方面：一方面具备生物钟调节功能的细胞是自律的；另一方面在无外界环境因子干扰的自行运转情况下，生物钟能够正常运行多日。生物钟是受大脑的视交叉上核控制的，视交叉上核是哺乳动物最重要的昼夜节律中枢，参与控制睡眠与觉醒周期等多种节律活动，因此，人们有昼夜节律的睡眠、清醒和饮食行为都归因于生物钟作用。

研究历史

20世纪50年代以前，科学家着重描述各种生物节律的现象。20世纪60年代，科学家设法建立一些模型来进行研究。1960年6月，就有200多名科学家出席了在美国长岛举行的生物节律国际研讨会。1960年，生物钟的概念在国际会议上被正式提出。生物钟分子遗传机制的研究起源于20世纪60年代末。20世纪70年代以来的工作，科学家试图用生物化学和分子生物学的一些理论来解释“生物钟”的现象。中国现代生物钟的研究始于20世纪80年代，1988年，一批时间生物研究者在四川省成都市召开首届时间生物学和时间医学大会。20世纪90年代提出的转录/翻译负反馈环路的生物钟调节机制属简化的模型。

欧美、日本等国家几十年来对现代生物钟生物学领域给予持续的巨额研究资助，拥有大批科学家致力于生物钟生物学的探索，取得诸多研发发现，其研究成果多次被美国《Science》杂志选为年度重大科学突破奖（breakthrough of the year）；《自然》《Science》和《细胞》等顶尖期刊常发表与生物钟有关的论文和评述文章。三位美国生物钟研究先驱Jeffrey Hall、Michael Rosbash 和 Michael Young因在率先阐明果蝇生物钟的分子机制荣获了包括“东方诺贝尔奖”之称的“邵逸夫奖”（The Shaw Prize）以及威利奖（The Wiley Prize）等在内的多项年度生命医学奖。

2006年，中国中西医结合学会“时间生物医学专业委员会”在苏州市成立；2012年，科技部重大科学研究计划生殖与发育领域资助了中国生物钟研究首个“973”项目“生物钟在生殖系统与发育中调节的机制”；2013年；中国睡眠研究会“睡眠生物学专业委员会”在北京成立。2015年，中国细胞生物学学会在深圳举办了生物钟与周期节律主题讨论会，并成立了中国细胞生物学学会“生物节律分会”。

2018年9月10日，曼彻斯特大学发布一项新研究说，人体生物钟可能会对哮喘治疗效果产生重要影响，未来在治疗中如果能够遵守相关变化规律或许会带来更好的疗效。2023年6月2日，军事科学院军事医学研究院李慧艳研究员团队和张学敏院士团队发现大脑视交叉上核（SCN）神经元的初级纤毛是调控机体节律的细胞器，揭示出“有形”生物钟的存在及其节律调控机制，《Science》在线发表了相关研究论文。

调节模型

生物钟系统与体内其他基本的生命系统，如神经系统存在相互影响的关系，即生物钟系统紊乱会影响神经系统的功能，反过来神经系统功能的缺失也会影响生物钟的正常运转。

生物钟调节模型始于Konopka和Benzer等生物钟研究先驱利用模式生物果蝇遗传诱变筛选，发现了多个影响生物钟调节和行为的突变体，提出生物钟调节模型，即以转录或翻译为基础的负反馈环路，再到发现这种负反馈环路高度保守，可以解释几乎所有生物的生物钟运转。其次，生物钟调节的神经基础也被阐明，比如在哺乳动物中，生物钟系统中的中心起搏器或振荡器位于下丘脑的视交叉上核。下丘脑病变会影响生物钟调节导致疾病的发生。最后，钟基因表达研究以及钟基因启动子驱动报告基因，如绿色荧光蛋白的转基因动物显示，钟基因不仅仅在大脑神经系统中表达，几乎在身体各个器官、组织和细胞表达，揭示了除了位于大脑的主生物钟以外，体内各种器官，甚至各类细胞也拥有外周生物钟。生物钟系统的输出通路通过外周生物钟以及主生物钟和外周生物钟的协调调控生命过程的方方面面，诸如代谢、发育、生殖、免疫应答、神经、睡眠等。

生物钟系统

从理论上而言，生物钟系统（the circadian clockworksystem）由三部分组成：即输入通路（the input pathway）中心起搏器或振荡器（the central pacemaker or oscillator）和输出通路（the output pathway）。

输入通路感受外界信号如光与温度等，把这些信号加工成神经信号并传递到中心起搏器或振荡器。

中心起搏器或振荡器由一组钟基因及其蛋白质所组成，主要通过转录和翻译产生分子振荡。

输出通路通过分子振荡调控下游各种生命过程，包括生理和行为等。生物钟能够像时钟一样，记录大约24h的一天。

生物钟通过输入通路，可以被启动、重置（reset）以及与外界环境同步化（synchronization）或被外界环境导引（entrainment）。比如人，当旅行到不同的时区，体内生物钟可以通过输入通路调到当地时间。生物钟调节是内源的（endogenous），体现在：一方面具备生物钟调节功能的细胞是自律的（autonomous）；另一方面在无外界环境因子干扰的自行运转（free-running）情况下，生物钟能够正常运行多日。

生物钟另外一个重要特征就是，无论是变温动物还是恒温动物，一定范围内的外界温度的变化不会显著改变生物钟运行的周期，称为温度补偿（temperaturecompensation）。生物钟温度补偿性表明其运转处于一种相对的稳态。

功能

时间生物学认为，生物体的生命随昼夜交替、四时更迭的周期而运动，揭示出生理活动的周期性节律。生物钟有四点功能：提示时间、提示事件、维持状态和禁止功能。

提示时间

提示时间指的是在一定的时间必须做某事，到了这个时间你就会自动想起这件事情来。比如你想第二天早上6点起床，到时你就会自动起来。现实生活中有大部分事物都是起时间提示作用的，如几点上班、某时会见某人、赶某趟车、节假日等。

提示事件

提示事件是指当你遇到某事时，生物钟可以自动提示另外一个事件的出现；当你遇到某人时，生物钟会自动，使你马上想到托付的东西。用得最多的是看到某事时，在你大脑里依次产生的那些回忆。比如你看到熊猫，你就会想到它是中国的国宝、它喜欢吃竹子等。为解题，你可以想到某些公式和方法，这些知识是不会平白无故地出现在你的大脑的，它们必须在生物钟作用下才可依次出现于你的大脑里。

维持状态

维持状态是人们在做某一事时，能够一直做下去的力量。比如上8小时的班就是生物钟这一功能的结果。又比如人的眼睛看某一事物时，能够聚精会神地看，也是它的结果。注意力从视觉转向听觉，也是生物钟作用的结果，但这是提示事件功能在起作用。你要听完一堂课，你就必须用生物钟维持状态的功能才能听完，否则你就会瞌睡不已，甚至逃课。这种维持可以是连续的，也可以是断续的，比如你和你的爱人的家庭维系就是断续的，因为你不可能长期待在家里无所事事，你必须去工作，去交结，去谋生。

禁止功能

禁止功能是指机体某个功能或行为可以被生物钟终止。比如说看到一个恐怖的事件、遇到地震灾害等，你无论在做什么，都有可能逃跑。这种逃跑就是对前面所做事物的终止。再比如说中小学生在专心地玩游戏，结果父母来了，中小学生对游戏的终止就是生物钟的功能在起作用。如果没有这种作用，一个人就会永不停顿地做事。比如睡觉，如果没有这种终止，这个人就会长期睡眠，成为植物人。植物人发生的原因可能与此功能的失控有关。

在人的大脑里有对应的4个中枢：时间中枢、空间中枢、功能中枢和终止中枢。

研究领域

生物学领域

生物钟的生物学研究主要集中在以下几个方面：

20世纪90年代提出的转录或翻译负反馈环路的生物钟调节机制属于十分简化的模型。新的生物钟基因和新的生物钟调节机制都有待发现。

随着DNA芯片技术和高通量测序技术逐渐成熟和成本不断降低，需要大量实验进一步发现新钟控基因的功能及其在诸多基本生命过程中的作用机制。

生物钟紊乱会严重损害人体健康，导致各类疾病。未来的卫生保健大多集中在精准或个性化医疗方面，从生物钟生物学角度看，这意味着用更精确的药物在适当的时间来治疗特定的患者。

医学领域

代谢物是驱动生物钟昼夜节律、延缓衰老的关键“授时因子”：脂质代谢物CPE可调控果蝇的生物钟运动节律并影响其寿命；NAD+水平随年龄下降会干扰生物钟基因的表达节律，补充其前体烟酰胺核苷能恢复老年小鼠的生物钟代谢节律并改善胰岛素抵抗；肠道微生物代谢物丁酸盐和FAD可通过调节生物钟相关通路抑制mTORC1活性，进而延缓衰老。限制性饮食通过影响mTOR、AMPK、PGC-1α等衰老相关通路，调节代谢和衰老过程，同时能恢复老年小鼠肌肉中生物钟昼夜节律基因的节律性表达。核心生物钟基因（如BMAL1/CLOCK）与代谢性疾病及加速衰老存在密切关联。代谢物作为生物钟节律的授时因子，在改善生物钟节律、延缓衰老方面具有应用潜力，未来通过精准调控生物钟的代谢节律（如补充NAD+前体、优化饮食时间或靶向微生物代谢物），有望成为改善生物钟节律紊乱、对抗衰老及相关代谢疾病的全新策略。

昼夜节律（生物钟的外在表现）与心房颤动（房颤）存在相关性，房颤发作存在昼夜节律（单峰或双峰分布）。昼夜节律可能通过调节离子通道、缝隙连接、心房纤维化、脂质代谢等机制影响房颤，生物钟相关的转录因子CLOCK、BMAL1，振荡器Klf15，核受体Rev-erb等可能成为干预房颤发作或房颤相关血栓事件的新靶点。

生物钟系统的时钟基因Rev-erbα广泛表达于生物体各组织器官，作为核受体超家族成员，可被葛兰素史克4112、SR9009、SR9011和SR8278等配体调控并发挥转录抑制作用。其在医学领域的研究涉及多类疾病：在心脑血管疾病和神经退行性疾病中，Rev-erbα可通过调控脂质代谢、抑制炎症反应和氧化应激及增强β淀粉样蛋白的吞噬发挥重要作用；在癌症领域，Rev-erbα可通过抑制自噬和细胞增殖发挥抗癌作用。此外，其配体被广泛应用于多种疾病的防治研究，Rev-erbα作为药物靶标的可行性也值得探讨。

规律与调整

规律

人体一天中的各种生理波动如下：

参考资料：

调整

每个人都有自己的“生物钟”，如果人长时间改变自己的生活节律，就会改变体内激素分泌量，导致神经紊乱，体内生物钟必然受到影响，因此，要尽可能提倡顺应人体内部规律的生物钟养生法。